中国科学家发现抗真菌 “秘密武器” 曼迪霉素

　　在微观世界里，真菌一直是个复杂的存在。它们既可以在酿造、发酵等过程中为人类服务，又可能化身健康杀手，引发各种真菌感染。如今，一种极为棘手的情况出现了——多重耐药（MDR）真菌病原体引发的传染病。

　　随着免疫功能低下人群数量的增多，以及农业、畜牧业和临床环境中抗真菌抗生素的过度使用，多重耐药真菌愈发猖獗。其中，多重耐药的耳念珠菌已在全球范围内肆虐，根据《柳叶刀》统计，全球每年死于真菌感染的人数高达有375万。世界卫生组织2025年4月发布首份针对侵袭性真菌病药物及诊断工具严重短缺的报告，揭示亟需通过创新研发来弥补这些缺口。

　　这种“超级真菌”极为难缠，在某些情形下，对多烯类、唑类、棘白菌素类、5 -氟胞嘧啶这四类主要抗真菌药物统统耐药，导致患者死亡率居高不下，并且持续传播，犹如一颗难以拔除的毒瘤。

　　数百年来，人类在与微生物感染的漫长斗争中积累了丰富经验，其中最有效的“战术”之一，便是发现具有独特作用机制的抗生素。然而，寻找未知的抗真菌药物之路，布满了荆棘。已知抗真菌靶点稀少，传统活性导向的抗真菌药物发现策略效率不断降低，都极大地阻碍了新药研发的脚步。但困境也激发了科研人员的创新思维，促使他们探寻全新策略，来对抗这些顽固的多重耐药真菌病原体。

mandimycin的发现与鉴定

　　近日，中国药科大学王宗强团队联合山东大学药学院尚卓教授在国际顶尖学术期刊《自然》发表突破性研究成果，这项研究通过基于系统发育的天然产物发现平台，找到了一种极具潜力的抗真菌候选药物——mandimycin，中文名为曼迪霉素。它宛如一位英勇无畏的“抗菌战士”，对多种多重耐药真菌病原体展现出强大且广谱的杀菌活性。

　　王宗强教授2016年在中国药科大学获得博士学位，随后在2016 - 2022年间，于洛克菲勒大学宏基因组领域领军人物Sean Brady教授实验室从事博士后研究。2022年10月，王宗强教授回到中国药科大学，创建了微生物药物发现实验室，继续在科研道路上砥砺前行，而曼迪霉素的发现，正是他和团队的又一重大成果。

　　那么，科学家们究竟是如何发现曼迪霉素这一“秘密武器”的呢？微生物次级代谢产物向来是抗菌化合物的重要宝库，临床上超70%的抗生素都源于此。在自然界中，微生物为了生存，不断进化，负责抗生素生产的基因也随之演变，从而产生结构多样、作用机制各异的增强型抗生素。基于这一原理，研究团队提出了基于系统发育的天然产物发现策略，将目光聚焦于多烯大环内酯类抗生素家族。这个家族因其结构多样、抗真菌活性强且广谱，以及产生耐药性可能性低等优势，成为了研究的重点。

　　临床上使用的多烯大环内酯类抗生素有个显著结构特征，即含有一种氨基脱氧糖——麦考胺糖，它在进化过程中非常保守，对抗真菌活性起着关键作用。研究团队巧妙构建了一个能将麦考胺糖转移到大环内酯骨架上的糖基转移酶的系统发育树，顺着这棵“进化之树”探索，最终发现了由孤儿分支的mand基因簇生物合成的曼迪霉素。

　　在体外和体内实验中，曼迪霉素都大显身手，对多重耐药的耳念珠菌等多种多重耐药真菌病原体，展现出强效且广谱的杀菌威力。

　　更令人惊喜的是，曼迪霉素有着独特的“作战方式”。与已知靶向麦角固醇的多烯大环内酯类抗生素不同，它另辟蹊径，瞄准真菌细胞膜中的多种磷脂，通过结合磷脂酰肌醇等关键磷脂，引发离子外排，使细菌裂解死亡，发挥抗真菌活性。这就好比是打破了真菌细胞的“物质平衡”，让它们无法正常运作。

　　该物质化学结构独特，拥有38元大环内酯骨架、五烯结构及三个脱氧糖修饰，其中双脱氧糖单元"阿特拉糖苷A"为世界首次发现。值得注意的是，其水溶性较临床常用药两性霉素B提升9700倍以上，突破性解决了多烯类药物难溶、高肾毒性的百年难题。

　　曼迪霉素的发现与鉴定，是发现具有独特作用模式抗菌化合物领域的重大突破，为对抗多重耐药真菌病原体带来了新希望。相信在科研人员的不懈努力下，曼迪霉素能尽快从实验室走向临床，成为守护人类健康的坚固盾牌。（张梦凡）

　　Nature原文：https://www.nature.com/articles/s41586-025-08678-9

　　世卫组织报告：https://www.who.int/zh/news/item/01-04-2025-who-issues-its-first-ever-reports-on-tests-and-treatments-for-fungal-infections